JUJUMI
生理时钟研究
在中央研究院基因体研究中心，进行生理时钟研究的黄雯华助研究员指出，熬夜会打乱身体内建的生理时钟，让癌细胞有更多机会增生作乱。另外，睡前使用3C 产品也会干扰生理时钟，让你无法睡得安稳。
是否该秉烛夜游？
李白〈春夜宴从弟桃花园序〉曾写道:「而浮生若梦，为欢几何？古人秉烛夜游，良有以也。」
到了现代，一日将尽，该做的事情都没有做完，现代人常选择牺牲睡眠先把进度补上，待周末再一次睡到饱；累了一天，用手机传讯息、看电视节目放松一下，再拿些食物填饱肚子，于是可以心满意足地躺下睡觉去。
以上情境常常在生活中上演吗？小心，生活中的各种小细节都有可能打乱生理时钟，增加未来的罹癌风险。
什么是生理时钟
地球上大部分生物的活动时间，都跟随日光而调适，人也不例外。在工业发达以前，人们日出而作、日落而息。因着演化而来的习性，在活动力、免疫力最好的白天，外出采集打猎，搜集生活所需的物资；入夜之后，身体代谢降低，于是进入休眠状态，预备隔天活动所需的体力。
依循着长久的演化，生物体内在状态与外在环境时节，尤其是日光，达到规律的平衡。就像体内内建的时钟一般自动管理身体机能，即是所谓的「生理时钟」。
然而在电灯发明、文明进步之后，人体与环境原本平衡的步调逐渐被打扰，有时甚至因为工作、娱乐让作息大乱。对于不规律作息使得生理时钟混乱的现象，已经有学者在流行病学领域进行研究。黄雯华提到，文献资料 (注一)显示，从事医疗工作、空服员等相关职业者，得到乳癌的机率特别高。
在欧美，亦曾有学者针对正常上下班与值班时间浮动、作息不固定的护理人员，进行为期多年的追踪研究 (注二)。结果显示，相较于前者，没有正常作息的样本罹患乳癌的风险较高。有些数据甚至显示，罹癌风险可能提高将近40% 。
至于在中研院进行相关研究的黄雯华表示，到目前为止，黄雯华团队的实验结果同样指出：生理时钟的混乱会增加罹患乳癌的风险；若是已有乳癌细胞的存在，混乱的生理时钟则有可能加速癌症恶化。
生理时钟的调控机制非常复杂，黄雯华团队研究显示，最核心的基因有BMAL 跟CLOCK 两个基因转录因子，以及其下游的PER 与CRY 两个转录辅因子。
如上图所示，BMAL 跟CLOCK 主要扮演的角色是引发下游PER 基因的表达。制造出来的PER 蛋白在细胞质累积到某个程度的时候，会受到修饰再送回细胞核里面，回去抑制源头BMAL 跟CRY 基因的表现，也使得PER 基因停止表达、 PER 蛋白停止生产。随着时间过去，存在的蛋白自己会分解，抑制的功能也就消失了。于是，PER 基因再度表现、 PER 蛋白质也就继续产生。
基因表现→ 蛋白质产生→ 蛋白质回头抑制基因表现→ 待蛋白质消失后基因再度活跃，这种循环是基因展现节律调控的原因。而这个循环会影响身体的昼夜节律、贺尔蒙分泌、体温、细胞周期、代谢、免疫功能、消化运作、表观遗传学等复杂系统。
调控生理时钟的「节律基因」很多具有「抑制癌细胞活性」的功效，因此当节律基因表现量被打乱、消除或过度表达时，都会造成细胞癌化的现象。
但是，光照造成的生理时钟错乱，增加癌化风险其一却是不常曝光的胸部。黄雯华指出，当生理时钟出现问题的时候，人体的免疫力较差，同时会因为细胞(通常都是纤维母细胞)释放出细胞激素 (cytokine)等促进发炎的小分子，而使身体趋向半发炎的状态。
于是，发炎因子会让乳腺表皮细胞里面的节律基因(PER、CRY) 产生变化。目前观察到明显的变化就是PER 基因系列中， PER2 受到抑制。当PER2 基因的表现往下掉，本来应该要一个接一个整齐排好的乳腺表皮细胞，会开始乱钻、一层叠一层，并且展现不正常的活动力。
黄雯华认为，发炎因子让PER2 表现降低，原本被抑制的癌化基因就开始活动，促使正常的乳腺表皮细胞出现异常的侵袭力，这是促进癌化产生或是增加的机制之一。
尽管实验室目前进行的研究只是生理时钟复杂机制中的一小部分，无法解释、解决所有的问题。但黄雯华强调，不管是人类还是小鼠，体内有40% 到50％ 的基因表达，都直接或间接地跟生理时钟的节律基因相关。「生理时钟一出问题，这些癌化基因表现就会受到影响」黄雯华说。
除了生理时钟与乳癌的关联性，黄雯华也指出，身体里面不同的器官都有属于自己的生理时钟。而大脑的生理时钟，是最主要的生理时钟(Master Clock)。
不同器官里各自的生理时钟，除了对于器官本身的功能很重要外，还会跟大脑的生理时钟连结合作，一起调节整个生物体的平衡。
以肠胃道来说，台湾大学生命科学系陈示国副教授发现，小鼠接收不同波长的光照，肠胃道的菌丛就会不一样。虽然大脑与肠胃道双方生理时钟的协调机制还不明了，光照时间是否会影响肠胃道的修复也还在观察中。但很明显的是，若是肠胃道的生理时钟因光照被打乱，消化吸收功能与肠胃道菌丛会受到影响，并牵连整个身体的健康状态。
至于癌细胞，理论上来说，快速分裂的癌细胞应该会具有异于正常细胞的生理时钟。黄雯华提到，如果能找出两者生理时钟的最大差异，挑在正常细胞具有较佳修复能力的时间点给病人吃药，便有机会对癌细胞造成伤害，而正常细胞只会有最小的副作用。
不同生物，生理时钟会不同吗？
2017年诺贝尔生医奖由研究果蝇生理时钟的三位美国科学家获得。以小鼠作为研究对象的黄雯华认为，「生理时钟」是生物体里最基础的生理活动，受到同样的日照影响下，不同种类的生物还是会演化出相似的模式。
以果蝇的PER 基因来说，果蝇的基因序列的确与人类有些差异，但制造出来的蛋白，结构、功能上却非常相似，在生理时钟的调节更几乎是一致的。因此即使是线虫或酵母菌，也是很合适的生理时钟研究对象。「从这个角度来看，其实人跟酵母菌也没有太大差异」黄雯华笑着说。
因此，不同毛色的小鼠、居住在同纬度的欧美、亚洲人，对生理时钟的敏感度其实是差不多的。然而，高低纬度的居民就另当别论了，像极地、北欧等会出现长时间日照变化的地区，就会有季节性的变化。
在中研院基因体研究中心的实验室，黄雯华团队针对影响生理时钟的最主要因素「光照」进行实验。藉由给予不同时间的光照，观察小鼠作息与生理上的变化。
实验进行之前，要先对外来的小鼠进行为期两周的生理时钟校正(Synchronization) 。让原本有各自生活作息的小鼠与外界隔绝，配合研究需要调整到一致的生理时钟。校正完成之后，才分别给予全日照、全黑、 12 小时光照，以及每两天将开灯时间提前两小时的时差组。
由于小鼠是夜行性动物，白天都在睡觉，晚上活动力旺盛的时候则会自发性地在滚轮上跑动。因此藉由加装计数感应器的滚轮，可以记录小鼠的活动，观察不同光照下小鼠跑动时间长短的变化。
除了侦测小鼠活动力、滚轮跑动时间长短等指标，黄雯华实验室同时也从基因表现方面进行研究。
在与调控生理时钟相关的目标基因加上一段萤光标记的基因片段，每当目标基因有表现的时候，就会发出萤光被电脑侦测到。藉由分析萤光的时间与强度变化，便能观察光照与基因调控生理时钟的关联性。
除了光照，食物的种类、进食的时间、温度等，对生理时钟也有影响。
黄雯华指出，许多关于生理时钟的问题，像欧美日光节约时间造成的疲劳，原因都不太清楚。可能是饮食、睡眠或环境问题，又可能是各种因素相互影响。「这也是我们研究的困难与挑战！」黄雯华表示，为了排除贺尔蒙跟代谢的变因，实验室先从细胞的基因调控基础机制研究起。
那么，睡前可以滑手机吗？
黄雯华提到，美国两、三年前有做个研究 (注三)：把相当年纪的成年人分成两组，一组睡前阅读印刷书籍、一组看电子书，两组于每日睡前阅读四小时。之后进行代谢分析，发现阅读印刷书籍的样本生理时钟正常；但后者却被电子产品的蓝光打乱生理时钟，导致睡眠品质变差，连带影响隔天的精神。
因此，除了规律的作息外，睡前尽量不要用电子产品，以免让蓝光干扰生理时钟，长期累积下来，有可能增加未来发生癌症或其他疾病的风险。
但事实上，每个人身上都可能带有突变基因与癌症干细胞，而有正常生理时钟的细胞，是比较可以抑制癌化、或修复突变。因此只能说，「日出而作、日落而息」有助于降低癌化机率的风险，却没有绝对的结果。毕竟，生活中还有酒精、二手烟、 PM2.5 等无所不在的致癌物。
「若不得已熬夜，赶工时房间要灯光充足(模拟日照时间)，休息时房间务必全暗(模拟日落时间)，而且时间调控要固定。」黄雯华以研究生理时钟的心得，强烈建议。
